DANSK SELSKAB FOR PLASTIK- OG REKONSTRUKTIONSKIRURGI

NATIONAL KLINISK RETNINGSLINJE

National retningslinje for udredning og kirurgisk behandling af brystimplantatassocieret anaplastisk stortcellet lymfom (BIA-ALCL).

Formål

Det overordnede formål med retningslinjen er at understøtte behandling af høj og ensartet kvalitet på tværs af Danmark.

Patientgruppe

Patientgruppen er alle patienter, hvor der mistænkes BIA-ALCL eller som har påvist BIA-ALCL. 

Målgruppe for brug af retningslinjen

Klinisk arbejdende sundhedsprofessionelle i det danske sundhedsvæsen, primært plastikkirurger og brystkirurger.

Gennemgang

Retningslinjen er adapteret fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines Version 1 for 2025, kapitel om ’Breast Implant associated ALCL [1] samt American Association of Plastic Surgeons Consensus on Breast-Implant associated Anaplastik Large-Cell Lymfoma’ publiseret i 2024 [2].

De hæmatologiske anbefalinger er dog primært hentet fra den hæmatologiske retningslinje [3]. For alle anbefalinger i dette kapitel gælder, at de hviler på konsensusanbefalinger.

Brystimplantatassocieret anaplastik storcellet lymfom (BIA-ALCL) er et T-celle lymfom, som udvikler sig i relation til et tekstureret brystimplantat. Tilstanden blev første gang beskrevet i 1997 [4], men først i 2011 gjorde den amerikanske Food og Drug Administration (FDA) opmærksom på mulig sammenhæng mellem brystimplantater og ALCL [5]. I 2016 blev BIA-ALCL selvstændig diagnose i WHO’s lymfomklassifikation [6].

Pr. juni 2024 har FDA modtaget indberetning om 1380 tilfælde af BIA-ALCL og 64 er døde af sygdommen. BIA-ALCL Global Network har pr. juni 2025 optalt 1616 tilfælde på verdensplan, herunder 50 døde; de to grupper er overlappende. Man mener, at der er alvorlig underrapportering.  I Danmark har vi pr. juni 2025 kendskab til 19 verificerede tilfælde med BIA-ALCL og 2 obs. siden 2014. De implicerede implantater er repræsentative for alle de teksturerede implantattyper, som anvendes på det danske marked. Vi kender også til et tilfælde af B-celle lymfom i brystet hos en brystimplanteret kvinde. Dette er i øvrigt også velbeskrevet internationalt.

Endelig er der også internationale rapporter om et lille, men stigende antal patienter med planocellulært carcinom i bindevævskapslen. Symptomatologien minder om BIA-ALCL, men prognosen er dårligere.

Symptomer

BIA-ALCL præsenterer sig hyppigst og i de tidlige tilfælde med spontan hævelse af brystet pga effusion i det periprostetiske hulrum – omtales som serom. Sjældnere ses invasiv vækst i kapsel eller omkringliggende væv, og så kan sygdommen manifestere sig med tumordannelse i relation til kapslen eller i regionale lymfeknuder. Der kan også forekomme hududslæt, og i nogle udenlandske cases er beskrevet kapselskrumpning, men det er uklart, om det kan optræde som eneste fund [7].Det er også beskrevet, at patienter kan henvende sig uden særlige brystsymptomer, men med almene symptomer som nattesved, træthed, feber og vægttab, hvis sygdommen er dissemineret [8].

Man skal være opmærksom på, at sygdommen kan manifestere sig, efter et implantat er fjernet, hvis den er overset, og kapslen ikke er blevet fjernet.

Symptomerne opstår i reglen flere år efter implantationen er foretaget, median præsentation er ca. 11 år, (range 2-44 år) [8].

Årsagen til sygdommen

Er stadig ukendt, men er associeret med teksturering på implantatoverfladen. Implantatoverfladen er hidtil beskrivet som enten glat, mikrotekstureret eller makrotekstureret. Den gennemsnitlige ruhed af overfladen (Ra) blev jf. ISO klassifikation fra 2018 defineret som <10 µm for glatte implantater, mellem 10-50 µm for miktroteksturerede implantater og >50 µm for makroteksturerede implantater [9]. En revision fra 2024 opdeler nu i: Non-intentionally textured, microtextured med surface roughness < 50 µm og macrotextured ≥ 50 µm [10]. Der er fundet en særlig tydelig association med Allergan/McGhans teksturerede implantater (BioCell), som er makrotekstuerede og i 2019 blev trukket af markedet. Hypoteserne inkluderer kronisk inflammation enten grundet bakteriel biofilm, afgivelser af partikler fra implantatets overflade eller overfladens teksturering, som medfører friktion [11,12]. Der er ikke rapporteret tilfælde af BIA-ALCL, hvor patienten kun har haft glatte implantater [13]. Der ses stærkere T-celle respons i relation til teksturerede implantater i forhold til glatte, men betydningen heraf er ikke afklaret [14]. Mutationer i en metabolisk pathway(JAK/STAT3), er involveret i patogenesen. Denne pathway er en intracellular signallering, som bl.a. producerer akutfase cytokiner og immunreaktanter [15].

Nye undersøgelser peger på, at der forekommer patientspecifikke risikofaktorer, om end der kun er begrænset viden herom. BRCA 1/2 mutation ser ud til at øge risikoen: Et hollandsk nationalt studie, publiceret i 2020, har fundet en næsten 5 gange øget risiko for BIA-ALCL ved BRCA-mutation og eksponering for makrotekstureret implantat sammenlignet med kvinder uden BRCA-mutation; (Odds Ratio = 4,8 (95% CI 1,7-13,5), p=0.012 (15). BIA-ALCL er også beskrevet kasuistisk hos patienter med Li Fraumenis syndrom med germline mutation i PT53 [17].

Et studie fra 2025 baseret på brystkræftpatienter, rekonstrueret med teksturerede implantater på Memorial Sloan Kettering Cancer Center, har undersøgt sammenhæng mellem BIA-ALCL og  BRCA-mutation. Populationen indeholder primært de 3546 patienter, som Peter Cordeiro har opereret med McGhan implantater, hvor der indtil nu er rapporteret om risiko for BIA-ALCL på 1: 355 [18].  520 patienter som var testet positive for BRCA havde en 16 gange øget risiko for udvikling af BIA-ALCL i forhold til ikke-BRCA bærere (95% konfidens interval 3.6-76.1; P < .0003). Dette hospital behandler mange Ashkenazi jøder, som har høj forekomst af BRCA mutation, og desuden testes alle brystkræftpatienter for BRCA mutation [19].

Forekomst

Flere studier har beskrevet forekomst af BIA-ALCL, men der anvendes forskellige risiko-angivelser; prævalens, incidens, og kummuleret incidens inden for en given tidsperiode. Problemet med de hidtidige studier er, at man ikke har kendt antallet af kvinder i befolkningen med brystimplantater, og man har derfor været nødt til at estimere forekomsten af implantater i befolkningen, f.eks. via salgstal.

Et amerikansk review, publiceret i 2021, har beskrevet den implantat-specifikke risiko for at udvikle BIA-ALCL med brug af Allergan teksturerede (BioCell) implantater til mellem 1:602-871 og 1:8.500 implantater ved 20-26 års opfølgning, mens risikoen med Mentor teksturerede (Siltex) implantater er beskrevet til 1:50.000 implantater [20].

Et nationalt hollandsk studie, inkluderet i det amerikanske review, har fundet en alders-justeret incidens af BIA-ALCL hos patienter med teksturerede implantater på ca. 1:6.920 patienter ved 75-års alderen [21]. Den australske sundhedsstyrelse har estimeret en livstidsrisiko på 1:1.000 to 1:10.000 patienter med teksturerede implantater [22]. Den italienske incidens er opgjort til 2,7 - 6,3 patienter/100.000 implanteret patient-år igennem de sidste 5 år [23].  Et engelsk systematisk review fra 2025 har fundet forekomst af BIA-ALCL (prævalens) på 30,54 per 100,000 kvinder med teksturerede implantater (1:3.274) baseret på kohorte studier [24].

Et dansk arbejde (under review) baseret på kvinder inkluderet i det landsdækkende brystimplantatregister, Dansk Plastikkirurgisk Mammaregister, med opfølgning på mediant 17 år har fundet en kumuleret risiko på ca. 1: 3.000 kvinder implanteret med teksturerede implantater inden for 10 år. Dette er det første studie med en kendt national population under risiko og med lang opfølgningstid. Der var ikke statistisk forskel i risiko for de involverede implantater, som er repræsentative for det danske marked, men konfidensintervaller er brede pga. få tilfælde.

Henvisningskriterier

Patienter med pludselig opstået hævelse af bryst (minimum 1 år efter implantation)(jf. ovenstående) udredes først i primærsektoren.

Egne læge henviser til ultralydsvejledt aspiration, hvor man gør opmærksom på, at så meget som muligt af væsken aspireres og sendes til cytologisk undersøgelse for BIA-ALCL (se afsnit om udredning).

Resultatet af undersøgelsen kan være positivt, således at patienten har verificeret BIA-ALCL. I så fald henvises til plastikkirurgisk afdeling.

Ved negativt resultat og fortsatte symptomer henvises patienter til det sted, hvor patienten er opereret:

Kosmetisk opererede patienter opsøger opererende klinik eller anden privat klinik.

Brystrekonstruerede patienter henvises til plastikkirurgisk afdeling.

Udredning

Diagnosen

Stilles på aspiration /biopsi på mistanke. Al den udhentede væske, og om muligt minimum 50 ml, sendes til cytologi. Væsken centrifugeres og celle-pellet indstøbes, opskæres og vurderes. Der kan tillige foretages flow-cytometri på separat væske. De maligne celler har et karakteristisk udseende med store bønneformede kerner og overflademarkører bestemt ved immunfarvning er ALK negativ og CD30 positiv. Sidstnævnte er uspecifik og ses også ved f.eks. inflammation, og er dermed ikke diagnostisk. Ved tvivl udføres flow-cytometri.

Billeddiagnostik

Ultralysskanning (UL) og evt. mammografi udføres i reglensom det første, når diagnosen mistænkes; og her foretages aspiration (se ovenfor). Mammografi kan ikke altid foretages, hvis der er stor væskeansamling. 

Fluor-Deoxy-Glucose Positron Emissions Tomografi Computertomografi (FDG PET-CT) er den bedste undersøgelse for at vurdere udbredning af sygdommen. Foretages i reglen først, når diagnosen er etableret, men før kirurgi. Falsk positive fund kan bl.a. skyldes implantatruptur [25].  Magnetisk Resonans (MR) kan også anvendes ved fortsat tvivl efter UL og mammografi er foretaget, da det giver gode oplysninger om lokale forhold.

Behandling/operation

Kirurgisk behandling

En-bloc resektion af kapsel og implantat i ét, medtagende bræmme af sundt væv omkring kapslen, resektion af tumordannelse og evt. biopsi/fjernelse af mistænkelige lymfeknuder [2,26,27].

Eksplantation af kontralateral implantat medtagende kapsel (BIA-ALCL kan forekomme bilateralt) [2,26].

Det er velkendt, at eksplantation af implantat og kapsel i ét kan være vanskeligt. Det kræver en tilstrækkelig stor adgang, og der kan gå hul på kapslen undervejs, specielt hvis patienten er strålebehandlet. Der er heldigvis ikke viden om, at dette øger risiko for recidiv, men bør naturligvis søges undgået ved, at man skaffer sig plads og exciderer med lidt margen på den syge side. Dette er dog i praksis ikke muligt profund, når implantatet ligger submuskulært tæt over ribbenene. På den raske side stiles imod at få alt kapselvæv excideret, mest elegant i sammenhæng med implantatet, men under alle omstændigheder in toto.

Det involverede implantat skal fotograferes og produkt-specifikationer noteres i journalen eller i histologisvaret, da det kan få betydning for registrering, ansvarspådragelse og erstatning.  Man bør aftale med den modtagne patologi-afdeling, hvem der fotograferer implantatet. Enten skal kirurgien på stuen opskære kapslen og foto-dokumenterer implantatet (og kapsel). Her skal man være opmærksom på at få opsuget evt. fri væske til cytologisk undersøgelse, så dette ikke går tabt. Eller man sender kapsel og implantat i ét til patologi-undersøgelse, og så skal man sikre sig, at der foregår fotodokumentation på patologi-afdelingen.

For at patologen kan orientere sig i præparatet markeres dette. Der foreslås f.eks orientering af operationspræparatet som nedenfor beskrevet.

Patologiundersøgelse

Fra den hæmatologiske retningslinje er nedenstående kopieret [3]:

Makroskopisk vurdering: Evt. resterende seromvæske skal altid undersøges, da lymfomet hos op til 12% (af kvinder med BIA-ALCL) udelukkende findes i effusionen (22). Kirurgisk orientering af operationspræparatet med lang sutur superiort og kort sutur lateralt faciliterer makroskopisk vurdering.(eller omvendt, som vanligt ved brystkirurgi: lang tråd lateralt og kort tråd kranielt).  Præparatet åbnes med et krydssnit på posteriore flade og fikseres fladt opspændt med nåle i formalin natten over. Flydende væv og fibrinansamlinger bør undersøges mikroskopisk. Implantatet fjernes og beskrives (fx ruptur). Den eksterne flade af kapslen tuschmarkeres sv.t. superior, inferior, anterior, posterior, medialt og lateralt (optil 6 farver). Ved makroskopisk synligt ujævne og tumordannende områder udtages rigeligt med snit herfra. I tilfælde uden makroskopisk synlige forandringer tages 2 snit fra hvert tuschmarkerede område, i alt 12 snit., Snit indstøbes på kant (22, 23).

Mikroskopisk vurdering: Histologisk ses ofte anaplastiske tumorceller på ind siden af kapslen beliggende i fibrinøst og nekrotisk materiale. Immunfænotypen ligner ALK negativt ALCL, hvor EBV-ISH og ALK1 altid er negative. CD30 er kraftigt og ensartet positiv. Dybdevækst angives som:

·         T1=tumorceller i effusion alene eller på luminale side

·         T2=superficiel infiltration på luminale side

·         T3=sheets eller aggregater af tumorceller vokser ned igennem kapslen

·         T4= Tumorcellerne vokser ud igennem kapslen og ind i fx brystvæv eller bløddelsvæv.

Post operativt

Stadieinddeling

Sygdommen stadieinddeles efter TNM klassifikation (se bilag)

Anmeldelse af sygdommen

Det påhviler operatøren at sikre, at sagen anmeldes til Lægemiddelstyrelsen, som registrerer hændelser med medicinsk udstyr. Dette gælder både for verificerede og mistænke cases. https://laegemiddelstyrelsen.dk/da/udstyr/indberetning-af-haendelser/

Anmeldelse til cancerregisteret foretages af den plastikkirurgiske afdeling.

Anmeldelse til Lymfomdatabasen foretages af den hæmatologiske afdeling.

Casen må meget gerne (efter aftale med patienten) oplyses til Professor Lisbet Rosenkrantz Hölmich, Plastikkirurgisk afd. Herlev og Gentofte hospital, som er medlem af BIA-ALCL Global Network, og som sammen med Lægemiddelstyrelsen holder øje med udviklingen i Danmark.

Hæmatologisk behandling

Er beskrevet i den hæmatologiske retningslinje om Perifere T-celle lymfomer: https://www.dmcg.dk/siteassets/kliniske-retningslinjer/opdelt-paa-dmcg/lymfom/perifere-t-celle-lymfomer/dlg_perifere-t-celle-lymfomer_v.1.0_admgodk111224.pdf

Der anbefales en multidisciplinær tilgang til diagnostik, stadieinddeling og behandlingsplan.

·         Stadium I

o    Ved radikalt opereret stadium IA-IB sygdom behøves ikke yderligere behandling. Ved restsygdom efter kirurgi anbefales stråleterapi (ISRT = involved site radiation therapy).

·         Stadium II

o    Samme kirurgisk tilgang som ovenfor.

o    Ved TNM stadie IIA-IIB anbefales i tillæg stråleterapi

·         Stadium III-IV

o    Samme kirurgisk tilgang som ovenfor.

o    Behandles ellers som systemisk ALK- ALCL stadium II-IV.

o    Konsoliderende autolog hæmatopoietisk stamcelle transplantation (HSCT) efter kemoterapi kan overvejes.

Anbefalingen om anvendelsen af strålebehandlingen ved BIA-ALCL er baseret på ekspert konsensus, der er ingen prospektive data [28]. Stråleterapi anbefales (i) ved stadium I sygdom og (ii) ved stadium II efter kirurgi eller ved residual sygdom efter kirurgi. (A) - Target: svarende til ISRT principper - Dosis: 30 Gy/15 fraktioner.

I amerikansk litteratur og NCCN guideline anbefales ofte targeteret behandling til patienter med BIA-ALCL (brentuximab vendotin) i tillæg til eller i stedet for kemoterapi.

Opfølgning og prognose

NCCN anbefaler ved komplet receseret sygdom opfølgning med kvartårlig/halvårlig klinisk kontrol i 2 år samt evt. billeddiagnostisk undersøgelse, ikke hyppigere end hvert halve år i 2 år.

Danske patienter ser ud til at blive fulgt lidt forskelligt. Den relevante hæmatologiske afdeling angiver anbefaling. Initialt anbefalede man jævnlig PET-CT, men nyere anbefalinger ser ud til at omfatte årlig klinisk mammografi eller blot klinisk kontrol i 2-3 år ved tidlige stadier. Kontrolforløbet ligger de fleste steder hos hæmatologerne.  

5 års totaloverlevelses er tæt på 100% hos patienter med tumorceller i væskeeffusionen alene [28]. Hos patienter med invasiv vækst er 5 års totaloverlevelse på 84% og ved lymfeknudemetastaser 75% [29].

Anbefalinger angående valg af implantater

I de nylige anbefalinger fra American association of Plastic Surgeons (AAPS) angives [2]:

Recommendation 1. Use of macrotextured* breast implants should be discontinued, and surveillance of patients who received breast implants, whether smooth or textured surface, should be implemented.

Recommendation 2. Implant manufacturers should disclose publicly, or for independent academic analysis, their internal surveillance data, detailing both the number of BIA-ALCL cases reported to them and their country-specific and global sales and implantation figures for their respective breast implants.

Recommendation 3. No change in the use of smooth-surface breast implants is warranted at this time, based on BIA-ALCL data.

*macrotextured breast implants, defined as larger than 50 μm by the International Organization for Standardization’s 2018 classification,¹⁸ should be discontinued due to a disproportionately higher risk of BIA-ALCL.

Den nyeste ISO klassifikation fra 2024 kategoriserer nu overfladen sv.t ”no intentional texturization”, micro-textured (<50 μm) og macro -textured (≥50 μm) [10]

Herværende retningslinje anbefaler at: 

·         Man i videst muligt omfang bør benytter glatte implantater.

·         Brug af teksturerede implantater bør foregå efter omhyggelig information af patienten og samtykke hertil.

·         Ved brug af teksturerede implantater anvendes mikro-teksturerede, som ser ud til at give lavere risiko for BIA-ALCL end makro-teksturerede implantater.

·         Man til bærere af BRCA eller  PT53 anvender glatte implantater.

·         Man ud fra et forsigtighedsprincip anbefaler glatte implantater til kvinder med væsentlig øget risiko for brystkræft

·         Patienter med BIA-ALCL henvises til genetisk udredning

Rekonstruktion efter radikal operation 

Der er i litteraturen ikke beskrevet tilfælde af BIA-ALCL, som er udviklet i relation til glatte implantater [13]. Der anbefales derfor brug af glatte implantater i forbindelse med rekonstruktion, såfremt man hos en BIA-ALCL-patient vil rekonstruere med implantat.

Patienter med BRCA mutation samt Li Fraumanis syndrom anbefales ikke teksturerede implantater, grundet ophobning af kromosomale og genetiske abnormaliteter i disse patienter.

Profylaktisk eksplantation af tekstureret implantater

Der anbefales ikke udskiftning af teksturerde implantater hos i øvrigt raske patienter, men det ser ud til, at der er flere, som anbefaler, at man overvejer dette. Der er dog ikke lavet studier, som beskriver reduktion i risiko ved profylaktisk eksplantation. En retrospektiv opgørelse tyder på lavere risiko for BIA-ALCL hos patienter, som har fået foretaget udskiftning af implantater i forhold til dem, som ikke har, og det tolker forfatterne som, at risikoen kan mindskes ved operation [30].

Der er dog enighed om, at det er en svær beslutning, som skal tages sammen med patienten, og man skal desuden overveje risikoen ved kirurgi [31].

Surveillance af raske implanterede patienter

I anbefalinger fra European Association of Plastic Surgeons (EURAPS) opfordres til årlig UL mhp. surveillance[32]. De nordiske lande afgav dissens, men der var opbakning fra flertallet. I de amerikanske anbefalinger anbefales som minimum, at man følger FDAs 2021 rekommendationer med MR 5 år efter implantation, og herefter UL eller MR hvert andet år [2]. Dette er med henblik på at identificere implantatruptur, og det overvejes, om man bør supplere med flere skanninger for at fange BIA-ALCL.

 Der er ingen anbefalinger om klinisk kontrol eller brug af billeddiagnostik i Danmark. Alle patienter med teksturerede brystimplantater bør informeres om symptomer på BIA-ALCL og at henvende sig til egen læge/den plastikkirurgiske klinik ved symptomer fra brystet, som så må fordre relevant udredning.

Flowchart for forløbet